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2型糖尿病治疗史上最伟大的发现之一

发布日期:2016-04-13

---解放军第161医院 张邦华

        中国2型糖尿病治疗有效根治的不到2%,但每天新确诊的糖尿病患者大于3000人,如你在中国的城市,无论你是谁,你周围的同事、朋友亲戚一定能找到至少一个糖尿病患者。然而,现行的以治疗糖代谢异常为中心,以降低血糖值至正常范围为目标的2型糖尿病治疗方式是欠完整的。打个比方说:“高血糖、高血压”就跟肺炎的“发烧、胸痛”一样只是糖尿病的两项症状而已,大家很清楚“退烧、止痛”是治不好肺炎的,同样只是“降糖、降血压”也治不好糖尿病。过去2型糖尿病治疗的实践也证明:经典的2型糖尿病治疗方案并不能有效阻止糖尿病相关的并发症,刺激胰岛素增加分泌的药物以及胰岛素注射本身最终的结果是将胰岛彻底摧毁。今天越来越多的研究证实:2型糖尿病胰岛素抵抗型(占发病90%),其发病机理是“氧化应激”。如果把氧应激比成是肺炎的细菌感染,有效治疗肺炎的方式就是抗感染,那么2型糖尿病治疗的有效方式当然就是抗“氧化应激”。抗感染大家可能比较熟悉了,但抗“氧化应激”这个词普通百姓可能还比较陌生。氧化应激是指机体受到各种刺激时,自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡,从而导致组织损伤。

关于2型糖尿病治疗看法一:胰岛素抵抗源于氧化应激

       高游离脂肪酸(FFA)刺激的后果是高活性反应分子[1]活性氧簇(ROS)和活性氮簇 (RNS)生成增多,从而启动了氧化应激机制(高活性反应分子产生和抗氧化作用之间长期失衡而引起组织损伤)。这些活性分子可直接氧化和损伤DNA、蛋白质、脂类,还可作为功能性分子信号,激活细胞内多种应激敏感信号通路,这些信号通路与胰岛素抵抗和β细胞功能受损密切相关。

        胰岛素抵抗可以先于糖尿病发生,在其作用下,疾病早期胰岛素代偿性分泌增加以保持正常糖耐量。当胰岛素抵抗增强、胰岛素代偿性分泌减少或二者共同出现时,疾病逐渐向糖耐量减退和糖尿病进展,血糖开始升高。高血糖和高FFA共同导致ROS大量生成和氧化应激,也激活应激敏感信号途径,从而又加重胰岛素抵抗,临床上表现为糖尿病持续进展与恶化。体外研究显示,ROS和氧化应激可引起多种【丝氨酸激酶】激活的级联反应。最近的抗氧化剂改善血糖控制试验也证实,ROS和氧化应激会引起胰岛素抵抗[1]。

关于2型糖尿病治疗看法二:氧化应激损伤胰岛β细胞

    β细胞也是氧化应激的重要靶点[3]。β 细胞内抗氧化酶水平较低,故对ROS较为敏感。ROS 可直接损伤胰岛β细胞,促进β细胞凋亡,还可通过影响胰岛素信号转导通路间接抑制β细胞功能。β细胞受损,胰岛素分泌水平降低、分泌高峰延迟,血糖波动加剧,因而难以控制餐后血糖的迅速上升,对细胞造成更为显著的损害。

图1 共同土壤学说

     2004年Ceriello教授提出共同土壤学说,即氧化应激是IR、糖尿病和心血管疾病的共同发病基础,04年是学说,09年已经成为了不争的事实[3]。

关于2型糖尿病治疗看法三:氧化应激加速动脉粥样硬化

     氧化的低密度脂蛋白(Ox-LDL)在动脉内膜的沉积是动脉粥样硬化(AS)始动因素[4]。在血管细胞分泌的ROS作用下,“原始”LDL成为氧化型LDL(ox-LDL),刺激内皮细胞分泌多种炎性因子,诱导单核细胞黏附、迁移进入动脉内膜,转化成巨噬细胞。ox-LDL还能诱导巨噬细胞表达清道夫受体,促进其摄取脂蛋白形成泡沫细胞。同时,ox-LDL是NADPH氧化酶激活物,能增强其活性、促进ROS产生,也更有利于LDL氧化为ox-LDL。另外,ox-LDL能抑制NO产生及其生物学活性,使血管舒张功能异常[4]。

关于2型糖尿病治疗看法四:糖尿病实质是糖脂病

       Mcgarry 根据目前的研究结果[5],提出脂代谢异常为 2 型糖尿病发病机理中的原发病机理中的原发事件,提出了糖尿病是“糖脂病( diabetes mellipitus )”的新概念及新术语。长期以来,糖代谢紊乱一直被认为是糖尿病的首发病理生理变化,而脂代谢异常为继发改变,居次要地位。因此,糖脂病这一新概念的提出不仅刷新了糖尿病的发病机理,而且将对糖尿病的防治产生深远影响,它这种强调纠正了 DM2 的致粥样硬化作用,将防治矛头直指降低心血管危险性及病死率。最近的一项临床调查显示: 558 例 2 型糖尿病患者中仅有 15% 患者接受调脂药物治疗,其中只有极少数患者达到治疗目的。瑞典心血管监护署评估了 1995 至 1998 年间被送往重症监护病房的 20,000 名急性病患者,并随访一年,结果显示临床早期应用有效的调节血脂(抗氧化、或他汀类等)药物对心肌梗塞的治疗具有重要意义。这也充分说明了,当出现血脂异常的时候,尤其是高密度脂蛋白(HDL低于0.9mmol/L)降低,即使没有糖尿病的高血糖或糖耐量减少的表现,也可能已经是2型糖尿病胰岛素抵抗的一期了[5]。

关于2型糖尿病治疗看法五:氧化应激导致红细胞携氧和顺应性下降

由于氧化应激,导致红细胞表面被活性氧簇(ROS)和活性氮簇 (RNS)等自由基覆盖,如上图(左)示,红细胞携带氧气和传递氧气的能力显著下降,红细胞变形性能下降,因此较难通过血管壁,不能把氧气有效输送到胰岛的A细胞,胰岛A细胞线粒体供应能量不足,导致A细胞错误地以为是血液中的血糖不够,因此大量分泌胰高血糖素,这样胰高血糖素的分泌超过了B细胞胰岛素的分泌,因此脂肪动员、糖原分解,导致血糖进一步升高。

从上述的五个看法可以得出,氧化应激不仅参与了糖尿病的发生、发展以及恶化的全部过程,而且参与了后续糖尿病所有并发症的核心病理改变----不同器官的动脉粥样硬化。因此抑制“共同的土壤”--氧化应激成为有效预防糖尿病,以及防止及治疗糖尿病并发症的关键点。寻找安全有效的抗氧化药物,一直是2003年以来医学界研究的重大课题,首先是安全,接受过几百上千年的历史检验,其次才是有效。虾青素的发现及应用也是受到了爱斯基摩人的启示,长期以三文鱼为主食的爱斯基摩人极少患有2型糖尿病和心血管疾病。

哪里找安全有效的抗氧化药物来实施2型糖尿病治疗?

       近10年来的科学研究证实:天然提取物如天然色素的虾青素、花青素等。都是很好的安全有效抗氧化剂,在所有的天然胡萝卜素族中,以虾青素为最强的一种抗氧化剂,差不多相当于维生素E抗氧化的1000倍,因此被众多科学家认为可能是最有前途的抗氧化药物来源,虾青素极有可能会掀起第三次预防性药物的浪潮。来自欧美及日本的大量研究也证实了虾青素在抑制氧化应激,防止低密度脂蛋白LDL氧化为Ox-LDL,尤其是提升人类的高密度脂蛋白HDL等方面都具要显著的效果。但在美国及日本,已有数家著名的医药巨头正在开发虾青素的药物,第一个用于预防糖尿病和并发症的天然虾青素专利药,有望在3-5年内在美国诞生。我们现在能用到的在全球都是以天然虾青素为主要原料的功能食品。

抗氧化应激和抗感染的比较

 

抗感染

 抗氧化应激

定义       

以抗生素为主,杀灭机体内致病微生物(主要是细菌)的过程

 以抗氧化药物为主,清除机体内致病活性氧族(ROS)活性氮族(RNS)等自由基毒素的过程

有效的表现

  1. .红(充血)、肿(水肿)、热(发烧)、痛等炎症症状逐渐消退
  2. 血液中白细胞(WBC)降至正常范
  3. 血液(或局部分泌、排泄物)培养无细菌生长
  1. 脂质氧化产物MDA降至正常(血、尿)
  2. 肝脏SOD,GSH活性上升
  3. 心脏病的典型危险因子c-反应蛋白CRP下降
  4. 肾脏氧化应激因子,DNA损害标志物8-OHdG等降至正常,尿蛋白减轻

病理表现

被感染的细胞水肿消失逐渐恢复正常功能。

血管壁的粥样硬化恢复到正常,细胞膜恢复正常,被损害线粒体、DNA等恢复正常

 耐药性

由于病原菌的DNA突变导等致耐药

     从上述的比较可以得出,机体被细菌感染以后,应该是使用抗生素有效抗感染才能彻底解决疾病,而不只是对症的退烧止痛。同样氧化应激以后也不该只是降血糖和降血压等对症的治疗,而是选择有效的抗氧化药物,实施有效的抗氧化治疗才能从病理上改变被自由基损害的细胞膜、线粒体DNA等。

 关于2型糖尿病治疗的结论

    综合上述研究结果:2型糖尿病和并发症的发病机理都是“氧化应激”,糖尿病治疗将从现行以降低血糖为目标的方式,彻底转变为以有效抗“氧化应激”为目标,以阻止或逆转对应器官的动脉粥样硬化为目的的治疗方式,只有实施有效的抗“氧化应激”治疗,才有可能逆转B-细胞的损害,有效预防糖尿病的特别是高危人群的糖尿病发生、发展,抑制或逆转糖尿病的并发症,随着高效抗氧化药物的问世和最佳给药途径的确定,将会是糖尿病治疗史上的一次革命,这也将是糖尿病治疗史上最伟大的发现之一。

参考资料:

  1. 氧化应激在糖尿病发病机制中的作用 复旦大学中山医院 高鑫
  2. 氧化应激与糖尿病 东南大学附属中大医院内分泌科 舒毅
  3. 氧化应激:糖尿病走不出的怪圈?
  4. 糖尿病血管病变与氧化应激 同济大学附属同济医院内分泌科 张秀珍
  5. 对2型糖尿病发病机理的重新认识

扩展阅读:

  1. 2型糖尿病患者胰岛素抵抗和氧化应激反应[PDF]
  2. 氧化应激在新发T2DM病人胰岛素抵抗进程中的作用[硕士论文][PDF]
  3. Prevention of Type2 Diabetes Insulin Resistancea nd -Cell Function[PDF]
  4. 虾青素与糖尿病健康[PDF]英
 

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