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对2型糖尿病发病机制的重新认识

发布日期:2016-04-13


对2型糖尿病发病机制的重新认识

---解放军161医院内分泌科 李明
  
      2008年WHO统计:我国糖尿病发病率已由5年前的3.4%,上升到了现在的10%包括检查或没有检查明确诊断的(而在美国的华人高达20%),其中90%为2型糖尿病,其中的90%为胰岛素抵抗类型。因此非常有必要对2型糖尿病发病机制进行重新认识,以便于糖尿病知识的普及和糖尿病的预防与治疗,节约国民财富。

一、过去的看法:

     胰岛的β细胞受损,所以胰岛素分泌不足,因此在治疗上采用了磺酰脲类药物刺激胰岛β细胞增加胰岛素的分泌,或者补充外源性胰岛素,两种作用的结果都是使胰岛细胞彻底被摧毁,这已经是被质疑的观念。而事实上90%糖尿病患者胰岛素或餐后2小时胰岛素水平高于正常人10%,上世纪90年代至今,对糖尿病有了更加深刻的认识,中国可能会在糖尿病治疗方面走在世界最前列。

二、现在的看法:

A: 2型患者的发病新机制

      2型患者的发病并非因自身免疫β细胞破坏所致,主要在基因缺陷基础上存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍二个环节。多数学者认为胰岛素抵抗系原发异常,但很可能是二者均需存在,只是表现先后,轻重不一而已。可以分为三期:

  • 第一期,有胰岛素抵抗和高胰岛素血症,血浆葡萄糖得以维持正常;其表现是血糖正常但血脂异常
  • 第二期,胰岛素抵抗加重,虽有高胰岛素血症,但胰岛素愈高,受体愈不敏感,形成恶性特征,虽有高胰岛素血症,仍出现餐后高血糖症;其表现为空腹血糖正常但餐后血糖高于正常
  • 第三期,胰岛素抵抗仍存在,但胰岛素分泌降低,导致空腹高血糖症。胰岛分泌功能可因持久的高血糖毒性作用而进一步恶化。餐后及空腹血糖均增高

      对号入座一下,您是处于那一期?
      所谓的胰岛素抵抗:血液中的胰岛素高,血糖本应进入细胞被利用或者合成为糖原,但血糖不进入细胞,这就是胰岛素抵抗。
       在2型患者的胰腺中发现有淀粉样物质沉积.,正常时胰淀素与胰岛素共同贮存在分泌颗粒中,在胰岛素促分泌剂的刺激下与胰岛素同时分泌。在动物实验中,胰淀素可导致胰岛素抵抗。

B:导致胰岛素抵抗的机制是“氧化应激”

         同济医学院刘烈刚教授等人研究表明: 新诊断[1]且没有采取任何治疗措施的 2型糖尿病患者(T 2 DM), 机体的氧化应激程度明显高于葡萄糖不耐受(G 1)个体和 正常糖耐量(NG T)个体。在葡萄糖不耐受个体, 机体可以通过自我调节或者代偿, 使机 体的总抗氧化能力维持在正常范围内。胰岛素抵抗指数与血浆 MDA、 TAOC 和红细胞 SOD活性相关性表明,机体氧化应激水平越高, 抗氧化防御能力越弱, 胰岛素抵抗的程度就越高。本研究的G1 和 T2DM个体未经任何治疗处理, 因此能够真实反映机体的 氧化应激和胰岛素抵抗程度。胰岛素抵抗发生在 T2DM 的早期, 氧化应激又和机体的胰岛素抵抗呈显著正相关, 说明 T2DM的危险因素可能通过氧化应激诱导了胰岛素抵抗的发生[1]
        因此,筛选具有胰岛素抵抗易感体质的人群[2] , 向其补充抗氧化膳食营养素如虾青素等并进行行为干预, 对预防 T2DM可能起积极作用。“氧化应激”已经参与了糖尿病的发生、发展、以及并发症和恶化的全过程。因此,解决氧化应激的一个方法就是早期使用抗氧化剂如虾青素、维生素e等。

C:2型患者可以通过以下三种水平表现其胰岛素抵抗性(一般读者不必阅读本段)[+]。

1.胰岛素受体前水平(此种异常胰岛素引起的糖尿病在病因中仅占极少数,普通读者可以跳过不阅读本段) 1979年Tager等发现突变胰岛素(mutant insulin)引起的糖尿病,于B链上第25个氨基酸(苯丙氨酸)为亮氨酸所替代而失效,后又发现B链上第24个氨基酸(苯丙氨酸)亦为丝氨酸所替代、 A链上第3个氨基酸(缬氨酸)为亮氨酸所替代而失效,均引起糖尿病,提示生物合成中胰岛素基因突变而形成结构异常和生物活性降低的胰岛素导致糖尿病。相似情况由于连接肽上第65个氨基酸(精氨酸)为组氨酸所置换,也有由于连接肽酶可能有缺陷不能使胰岛素原(proinsulin)分解去C肽而形成胰岛素,以致血循环中胰岛素原过多而胰岛素不足,导致糖尿病。
2.胰岛素受体水平 胰岛素受体是一跨膜的大分子糖蛋白,由两个α亚基和两个β亚基组成。定位于19号染色体短壁上的胰岛素受体基因编码,含有22个外显子和21个内显子。 胰岛素与细胞α亚基特异性结合后发生构型改变,导致插于细胞内β亚基的酷氨酸激酶活化,这是胰岛素发挥其作用的细胞内修饰的第一步。胰岛素受体基因突变可通过多种方式影响受体的功能:受体生物合成率降低;受体插入细胞膜过程异常;受体与胰岛素的亲和力下降;酪氨酸激酶活性降低;受体降解加速。现已有30种以上胰岛素受体基因点状突变或片段缺失与严重的胰岛素抵抗有关。临床上也已发现多个综合征与胰岛素受体基因突变有关,如妖精症,脂肪萎缩性糖尿病等。
3.受体后水平 胰岛素与其受体的α亚基结合,β亚基酪氨酸激酶活化后,细胞内发生一系列目前尚未清楚的变化,胞浆内或细胞器内底物发生磷酸化和去磷酸化,取决于靶组织的特性和不同的关键酶。胰岛素促进各组织的葡萄糖转运及酵解,肝和肌肉的糖原合成,糖异生和糖原分解的抑制。过程中胰岛素需依赖葡萄糖运出体GLUT4及许多关键酶如葡萄糖(G)激酶,糖原合成酶,磷酸果糖激酶,丙酮酸激酶和丙酮酸脱氢酶等的活性。在其中,GLUT4和G激酶在胰岛素抵抗中的作用,近年来得到深入的研究。GLUT4转动G依赖于胰岛素,后者激活GLUT4并促进其由细胞内微粒体向细胞膜转位,从而促进G转入胞内。已发现肥胖症和Ⅱ型糖尿病患者的脂肪细胞内GLUT4基因表达降低,含量减少,导致胰岛素作用减弱和胰岛素抵抗。 G激酶是葡萄糖代谢过程中的第一个关键酶,催化G转变为6-磷酸-葡萄糖,特异地在肝脏和β细胞中表达。许多家系调查调查研究显示青年人中的成年型熤的家系中,G激酶基因呈连锁不平衡,并发现某些基因突变,导致胰岛素抵抗。2型和NIDDM发病机理见图3,主要是在遗传基础上综合多种因素的后果,其中以胰岛素或受体后缺陷和胰岛素抵抗以及胰岛β细胞分泌功能障碍为主要环节。

三、最新大胆但有争议的糖尿病发病机制

1.高血糖的根本原因是胰高血糖素过高,而非胰岛素不足[+]

         这个标题是事实,只要是有一定研究的专业人士都会同意。围绕这个标题进一步推敲,就会发现当前对糖尿病的定义,如此苍白。这里不再论述推敲的过程,喜欢捉摸的人,可以自己想一想。 2型糖尿病人的基础胰岛素水平(即餐前或者餐后2小时以后),比健康人大约高出10%。但是他们的血糖却始终高高在上。传统观念认为,这是胰岛素抵抗导致的。尽管所谓的胰岛素抵抗可以描述这种现象,但它不解决问题。 

血糖升高、降低靠什么调节

       血糖的下降依靠胰岛素,这是普遍为人所知的。那么血糖的上升又是靠什么的呢?这一点除了专业人士,很少有人知道。升血糖的激素有多个,但最重要的是胰高血糖素。血液里面始终存在一定数量的胰岛素和胰高血糖素。胰岛素的势力占上风,则血糖下降,这就是注射胰岛素会降糖的原因;反之,胰高血糖素的势力占上风,则血糖上升。糖尿病人的胰高血糖素比起健康人,在餐前约高出30%,在餐后120分钟内则高出100%。健康人在餐后,胰高血糖素水平是下降的,而糖尿病人则相反。 由于医学界对胰高血糖素的认识还不甚统一,临床上根本没有通过控制胰高血糖素治疗糖尿病的做法。
         其实,前面提到的所谓胰岛素抵抗,其实相当于胰高血糖素水平过高,抵消了胰岛素的作用。这就是为什么糖尿病人,尽管具有高水平的基础胰岛素,却维持高水平血糖的根本原因。
         首先简单了解一下,胰岛素和胰高血糖素在正常情况下,怎样协同工作的。人体的能量主要来自葡萄糖。细胞依靠胰岛素的帮助,从血液摄取葡萄糖。所以,一方面血液里的葡萄糖会因为不断地被细胞吸收,呈下降的趋势。血液里的葡萄糖下降到某种水平,却不能得到及时的补充,则细胞就会因为得不到葡萄糖而死亡,生命将无法延续。应该有一个机制,专门处理葡糖供给的问题。这就是胰高血糖素。胰高血糖素促进肝脏分解糖原为葡萄糖,并把葡萄糖投放到血液里。所以说胰高血糖素是负责血糖上升的激素,与胰岛素相反。
         在这里我们可以看到,只要抑制肝糖原分解,就可以阻止血糖上升。
         抑制肝糖原分解有两个环节:
        
1)即抑制胰高血糖素分泌;
         2)直接抑制肝糖原分解。

 

         二甲双胍是直接抑制肝糖原的,但是对重度糖尿病人效果不好。另外,由于二甲双胍对肝功能有副作用,所以同时不利于肝脏把乳酸合成为葡萄糖,这就是二甲双胍易导致乳酸中毒的根本原因。
         总结一下,只要胰高血糖素的分泌不过量,血液里的胰岛素水平只要正常,血糖应该维持在正常水平。
        那么摆在我们面前的问题只有一个:

如何防止胰高血糖素的过量分泌?

       笔者的临床经验说明,同时所查阅的文献也暗示,胰岛A细胞的能量储备(即ATP存量)下降,会增加胰高血糖素的分泌。那么糖尿病人的胰岛A细胞果然不能生产和储备足够的能量吗?答案是肯定的。生物能量的产生主要决定于2个因素,即葡萄糖和氧气。现在是营养过剩的时代,而且对于糖尿病人而言,他们的胰岛素水平是高于正常人的,所以细胞获得足够量的葡萄糖是不成问题的。国外科研机构对糖尿病人的肌细胞进行的定量检测也证明了这一点。
           所以,因为红细胞功能下降,不能把足量的氧气输送到组织细胞,可能是糖尿病人不能产生足够能量的唯一原因。
           一个葡萄糖分子在有氧和无氧环境下,贡献的生物能分别是38个ATP和2个ATP,前者是后者的19 倍。所以缺氧一定会导致细胞能量产生不足。这就是为什么血液粘稠的人群缺乏活力、免疫力低下、产生各种疾病的原因。血液粘稠的本质就是红细胞功能下降。

糖尿病人红细胞为什么品质低下呢?

         红细胞的品质从功能角度看,主要涉及两个方面,即变形性和聚集性。变形越好,越容易穿越毛细血管,并和组织细胞顺畅进行气体交换;聚集性越严重,则越不利于红细胞和组织细胞充分接触,所以不利于气体交换。红细胞的表面,正常情况下带有负电,所以它们之间相互受到静电斥力,所以排布的比较均匀。在显微镜下观察,糖尿病人的红细胞聚集非常严重,其颜色、变形性都很差,而且到处都是斑斑驳驳的自由基。
       笔者查阅了大量的国外文献,得出红细胞品质低下的原因:
         1)自由基泛滥会破坏细胞膜,当然也包括红细胞膜;
         2)被自由基破坏的红细胞很容易和血糖发生糖基化(Glycation),其结果红细胞的变形性下降、聚集度增加。
         自由基的产生原因很多,用一句话概括就是:任何过度的活动,都会导致自由基增加,如,过度劳累、饮酒过度、纵欲无度、劳心过度、工作压力过度等。
          如果我们总结2型糖尿病人的发病历程,他们都经历这种“过度”过程。但是同样的“过度”,并非每个人都会得糖尿病。笔者大胆推测这可能和胰岛细胞的排列有关。胰岛细胞的排列看似群岛,所以被称作胰岛。这种排列有利于胰细胞和组织液最充分接触,并与之进行物质交换和气体交换。血液里的任何变化胰岛细胞最“了解”。但是,不难想象,如果胰岛细胞的这种岛状排列不够理想,如每个岛屿过大,岛屿之间过紧,都不利于胰岛细胞与组织液亲密接触,此时物质和气体交换都不如意。这可能就是糖尿病病的遗传因素。   

通过以上分析,治疗糖尿病应该从治疗红细胞着手

     

     笔者的经验证明,只要清除过量自由基,红细胞的品质是可以得到恢复的。人体的红细胞需要120天完成一次完全更换,所以治疗红细胞的时间应不低于90天。清除自由基的最佳选择是抗氧化剂,如虾青素、黄酮类、多酚类等。 (本节摘自百度医学吧dadaowan发表)

2.脂代谢异常为 2 型糖尿病发病的原发事件

         近年有不少研究提示了脂代谢异常在 2 型糖尿病发病中的重要性,在今年召开的第 61 届美国糖尿病协会学术会议上,研究者 Mcgarry 根据目前的研究结果,提出脂代谢异常为 2 型糖尿病发病机理中的原发病机理中的原发事件,提出了糖尿病是糖脂病( diabetes mellipitus )的新概念及新术语。长期以来,糖代谢紊乱一直被认为是糖尿病的首发病理生理变化,而脂代谢异常为继发改变,居次要地位。因此,糖脂病这一新概念的提出不仅刷新了糖尿病的发病机理,而且将对糖尿病的防治产生深远影响,它这种强调纠正了 DM2 的致粥样硬化作用,将防治矛头直指降低心血管危险性及病死率。最近的一项临床调查显示: 558 例 2 型糖尿病患者中仅有 15% 患者接受降脂药物治疗,其中只有极少数患者达到治疗目的。瑞典心血管监护署评估了 1995 至 1998 年间被送往重症监护病房的 20,000 名急性病患者,并随访一年,结果显示临床早期应用有效的调节血脂(抗氧化、他汀类等)药物对心肌梗塞的治疗具有重要意义。

参考文献:

  1. 2型糖尿病患者胰岛素抵抗和氧化应激反应[PDF]
  2. 氧化应激在新发T2DM病人胰岛素抵抗进程中的作用[硕士论文][PDF]
  3. Prevention of Type2 Diabetes Insulin Resistancea nd -Cell Function[PDF]
  4. 虾青素与糖尿病健康[PDF]英

扩展阅读:

  1. 关于糖尿病最新机理的辩论(很精彩)
  2. http://www.zgtnw.com/tnb/jbcs/bybl/200808/5474.html

 

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